組合藥物化學療法一直被認為是治療結核分枝杆菌（Mtb）感染的不二選擇。但是由於耐藥菌不斷出現，再加上相關藥物普遍存在使用周期長和毒性高的問題，這一療法的臨床療效越來越差。

　　“臨床上急需抗分枝杆菌的新藥，特別是能克服耐藥菌的具有新機製的藥物。”中科院廣州生物醫藥與健康研究院研究員張天宇在接受《中國科學報》采訪時表示。目前，由他的團隊與本單位藥化團隊聯合研發抗結核候選藥物TB47已獲得中國和美國專利授權並進入了正式的臨床前研究。在體外和體內的實驗研究中，研究人員發現，TB47對結核分枝杆菌主要表現為抑菌活性，但是與多種藥物具有體內外協同、相加作用。

　　值得一提的是，張天宇團隊還與廣州市胸科醫院劉健雄團隊等合作揭示了抗結核新藥TB47的作用機製，闡明其對不同分枝杆菌的作用效果存在較大差異的原因。他們在和澳大利亞聯邦科學與工業研究組織進行的國際合作項目中，檢測了多種化合物對Mu的活性，結果發現TB47對Mu表現出了驚人的殺菌活性。相關論文發表在《自然—通訊》上。

　　“我們還證明TB47的藥代動力學常數非常理想，初步毒理學實驗證明其毒性很低，有望成為治療由布魯利壞死分枝杆菌（Mycobacterium ulcerans, Mu）引起的布魯利壞死病（Buruli ulcer，BU）的特效藥。”張天宇說。

　　BU是由Mu感染造成，是除結核、麻風病以外的第三大分枝杆菌疾病。在一項小鼠模型研究中，研究人員發現使用低劑量TB47治療了5天，小鼠感染的發光菌的發光值已降低至背景，並且腳部病理腫脹已經顯著緩解甚至消失。而目前WHO推薦的兩種藥物聯合使用治療4~5周的小鼠仍然可以檢測到活體發光值，並且腫脹也十分明顯。

　　“研究表明，TB47單獨使用25 mg/kg口服治療5天的效果與標準療法治療5周的效果相當。”張天宇說，為揭示TB47的作用機製，團隊篩選對TB47耐藥的Mtb自發突變株，但每次篩選都沒獲得真正具有突變的耐藥菌株。而海分枝杆菌和Mu的基因組相似性高，且生長更快。因此團隊使用海分枝杆菌和Mu進行耐藥菌株篩選，並成功獲得耐藥突變株。這些突變株菌在QcrB基因上存在單堿基突變。QcrB參與的是分枝杆菌中的電子傳遞鏈，然而在分枝杆菌中還存在非QcrB參與的互補通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路可能會保護分枝杆菌免受TB47的殺傷作用。

　　此後，研究證明了Cyt-bds通路在不同的分枝杆菌中的活性不同。如在恥垢分枝杆菌中的活性足以保護恥垢分枝杆菌免受TB47作用；在Mtb中較弱，TB47產生了抑菌活性；在Mu中活性極低，這就使QcrB參與的通路成為了Mu的“致命弱點”，靶向QcrB的TB47也就產生了驚人的殺菌活性。

　　更為有趣的是，團隊在進行生物信息學分析時，發現在麻風分枝杆菌中甚至沒有與Mtb的Cyt-bds通路相關酶的同源蛋白。

　　“這表明，一些代謝通路或酶在不同分枝杆菌中存在活性差異。在開發抗結核新藥時，需直接使用Mtb。”張天宇說，抗結核一線藥物吡嗪酰胺，其隻對Mtb有活性，對與Mtb高度相似的牛結核分枝杆菌就沒有活性。

　　同時，該研究也啟示，如果可以尋找到Cyt-bds通路的抑製劑，將該抑製劑和TB47聯合使用，那麼對於Cyt-bds通路較強的菌株，如Mtb，同樣可能產生驚人的療效。

相關論文信息：https://rdcu.be/bjouO