betway体育下载 張天宇團隊與廣州市胸科醫院劉健雄團隊等合作揭示了抗結核新藥TB47的作用機製，初步闡明了其對不同分枝杆菌的作用效果存在較大差異的原因。研究還證明TB47的藥代動力學常數非常理想，初步毒理學實驗證明其毒性很低，有望成為治療由布魯利壞死分枝杆菌（Mycobacterium ulcerans，Mu）引起的布魯利壞死病（Buruli ulcer，BU）的特效藥。相關研究1月31日發表在《自然-通訊》。

　　據介紹，現有抗分枝杆菌療法普遍存在使用周期長和毒性高的問題，並且由於耐藥菌不斷出現，臨床療效越來越差。臨床上急需抗分枝杆菌的新藥，特別是能克服耐藥菌的具有新機製的藥物。在體外和體內的實驗研究中，團隊發現TB47對Mtb主要表現為抑菌活性，但是與多種藥物具有體內外協同、相加作用。

　　在和澳大利亞聯邦科學與工業研究組織進行的一項國際合作項目中，團隊檢測了多種化合物對Mu的活性，結果發現TB47對Mu表現出了驚人的殺菌活性。為揭示TB47的作用機製，團隊篩選對TB47耐藥的Mtb自發突變株，然而每次篩選都沒獲得真正具有突變的耐藥菌株。海分枝杆菌和Mu的基因組相似性非常高，並且生長更快。因此，團隊使用海分枝杆菌和Mu進行耐藥菌株篩選，並成功獲得了耐藥的突變株。

　　“這些突變株菌在qcrB基因上存在單堿基突變。QcrB參與的是分枝杆菌中的電子傳遞鏈，然而在分枝杆菌中還存在非QcrB參與的互補通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路很可能會保護分枝杆菌免受TB47的殺傷作用。”張天宇表示，進一步研究證明cyt-bds通路在不同的分枝杆菌中的活性不同。其團隊在進行生物信息學分析時，發現在麻風分枝杆菌中甚至沒有與Mtb的Cyt-bds通路相關酶的同源蛋白。

　　該發現也啟發：一些代謝通路或酶在不同分枝杆菌中存在顯著活性差異。因此在開發抗結核新藥，需要直接使用Mtb。類似的案例有：抗結核一線藥物吡嗪酰胺，其幾乎隻對Mtb有活性，對與Mtb高度相似的牛結核分枝杆菌沒有活性。該研究同樣也啟示，如果可以將尋找到Cyt-bds通路的抑製劑，將該抑製劑和TB47聯合使用，那麼對於Cyt-bds通路較強的菌株，如Mtb，同樣可能會產生驚人的療效。

　　據了解，張天宇團隊與本單位藥化團隊聯合研發抗結核候選藥物TB47已獲得中國和美國專利授權並進入了臨床前研究。

　　相關論文信息：https://rdcu.be/bjouO