10月8日，betway体育下载 秦寶明和Miguel A. Esteban課題組在Nature Communications雜誌在線發表了題為“JMJD3 acts in tandem with KLF4 to facilitate reprogramming to pluripotency”的研究論文。

　　早前，團隊（裴端卿、Miguel A. Esteban、王濤、秦寶明及其他成員）報道了維生素C（Vc）極大提高體細胞重編程效率，這一作用並非通過其經典的抗氧化活性，而是來自其抑製細胞衰老以及促進多能性相關基因的激活。根據以往有關Vc在幹細胞以及細胞命運轉變中的眾多零散發現，研究人員推斷Vc的這些豐富的作用很可能來自其作為二價鐵的特異性還原劑，維持或激活一類二價鐵和a酮戊二酸依賴的雙加氧酶的活性，其中包括負責調控表觀遺傳的組蛋白和DNA去甲基化Jumonji家族和TET家族。後續團隊是以Vc為有力工具，對這兩類重要的表觀遺傳調控酶家族開展了一係列探索，先後報道了JHDM1B、KDM3/4和TET1等對重編程的作用和機製，大大增進了人們對甲基化修飾在細胞命運維持和轉變中的作用和機製的認知。同時，更多新的表觀遺傳機製在細胞命運轉變中的機製有待發現。

　　作為個體發育和幹細胞分化中最重要的組蛋白修飾之一，H3K27me3標記發育分化基因並抑製其表達，在基因組水平H3K27me3的動態變化是發育和分化得以有序進行的重要基礎。體細胞重編程是發育和分化的逆向過程，H3K27me3勢必經曆逆向的時空變化。此外，相當一部分多能性以及上皮相關基因在初始成纖維細胞中都被H3K27me3修飾，這些基因的激活伴隨H3K27me3去甲基化。因此團隊推斷，H3K27me3的去甲基化可能是重編程必需的限速環節。

　　在哺乳動物中，負責H3K27me3的去甲基化酶主要有UTX（即KDM6A）和JMJD3（即KDM6B），除了非常相似的去甲基化酶活性結構域，兩者在結構和功能都存在顯著差異。以往研究報道，UTX是重編程中眾多多能性相關基因激活所必需的，而JMJD3則通過2種途徑抑製重編程，即激活細胞衰老以及降解多能性相關因子PHF20。這2項研究都是在沒有Vc的條件下開展的，團隊於是提出問題：在Vc條件下，JMJD3和UTX對重編程發揮怎樣的作用？

　　團隊發現，UTX與報道一致，而JMJD3對重編程則有2方麵相反的作用。一方麵，在傳代後期出現衰老特征的小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）中，與以往報道一致，JMJD3通過激活Ink4a/Arf抑製重編程，而且這一效應與重編程無關；另一方麵，在傳代早期年輕的MEF中，JMJD3提高重編程效率並且Vc能大大加強這一作用；在機製上，JMJD3被KLF4特異性地招募至上皮和多能性基因位點，並輔助KLF4激活這些基因。進一步，團隊還在多種其他KLF4介導的細胞命運轉變中驗證了JMJD3的這一作用模式。因此，本研究對深入理解KLF4和JMJD3在相關發育、幹細胞分化、生理和疾病條件下的複雜作用具有提示意義。　

　　本研究在秦寶明和Miguel A. Esteban兩位研究員共同指導下，由本院黃穎華博士和生物島實驗室張輝博士共同完成，並得到了來自南方科技大學Andrew P. Hutchins教授、吉林大學胡繼繁教授、本院裴端卿、陳捷凱、潘光錦、賴良學、鄭輝、鮑習琛等多位研究員、日本大阪大學Shizuo Akira教授、香港大學Ralf Jauch教授等眾多同事和國內外同行的幫助和支持。在經費上，該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、生物島實驗室、中國科學院再生生物學重點實驗室、廣東省幹細胞與再生醫學重點實驗室、廣東省和廣州市科技計劃等多個項目的支持。

廣州健康院揭示H3K27me3去甲基化酶JMJD3與KLF4在體細胞重編程中協同調控轉錄的新機製