真核生物DNA通過纏繞組蛋白八聚體形成以核小體為重複單元的串珠結構，再通過形成遠距離的染色質環等高級結構而存儲於細胞核中。近年來研究表明染色質高級結構在維持基因表達和細胞命運決定等方麵發揮重要作用，且染色質高級結構的形成和維持需要特定轉錄因子的介導。多功能轉錄因子CCCTC結合因子（簡稱：CTCF）是擁有11個高度保守的鋅指結構蛋白，除了具有調節基因的轉錄激活與抑製、基因印記、染色質絕緣、X染色體失活等功能外，還在染色質高級結構調控基因表達方麵發揮重要作用，因此CTCF被稱為基因組的主編織者。然而CTCF是否存在新的可變剪接體以及該剪切體是否在調控染色質動態變化和細胞命運決定方麵有不同於經典CTCF的分子細胞功能仍不清楚。

2019年4月4日，betway体育下载 姚紅傑研究員課題組在國際學術期刊Nature Communications在線發表了題為“An alternative CTCF isoform antagonizes canonical CTCF occupancy and changes chromatin architecture to promote apoptosis”的研究成果。該研究團隊發現CTCF存在一個短的可變剪接體（簡稱CTCF-s）；揭示CTCF-s競爭性結合經典CTCF在基因組中的部分DNA結合位點而導致經典CTCF介導的染色質高級結構發生改變，進而改變基因表達和導致細胞凋亡。

運用一係列生物化學和分子生物學的研究方法，該研究團隊揭示CTCF存在跳躍外顯子3和4的可變剪接體CTCF-s（蛋白序列缺失CTCF的N末端和2.5個鋅指結構）。運用帶有生物素標簽的CTCF和CTCF-s來特異性區分CTCF長和短可變剪接體在基因組DNA結合基序的異同，發現CTCF長和短可變剪接體在基因組上的結合基序雖有很大的相似性，但由於CTCF-s蛋白質缺少鋅指結構3（ZF3）（由24個氨基酸組成）的前7個氨基酸（HKCPDCD），因此不再擁有ZF3結合的核心基序（C/G和T/C）。與經典CTCF的DNA結合基序相比，CTCF-s的DNA結合基序有2個堿基的缺失，正好對應CTCF-s中缺失的鋅指結構。通過使用特異性識別經典CTCF的N末端的抗體富集CTCF結合的DNA，發現CTCF-s能夠競爭性結合經典CTCF在基因組的部分結合位點，導致CTCF/Cohesin在這些結合位點上富集水平明顯下降。從染色質高級結構的調控方麵，該研究團隊發現過表達CTCF-s導致經典CTCF在全基因組範圍介導的遠距離染色質相互作用能力顯著降低。另外該研究揭示CTCF-s可以促進幹擾素信號通路相關基因的表達；進一步發現CTCF-s通過破壞經典CTCF在幹擾素α誘導蛋白6（IFI6）基因區域的三維空間構象而促進IFI6基因遠端增強子和啟動子之間的相互作用而激活IFI6基因的表達，從而導致細胞凋亡。

該研究團隊闡明了CTCF短的可變剪接體在調節染色質高級結構動態變化方麵具有與經典CTCF不同的特征，揭示了CTCF短的可變剪接體在調控細胞命運決定中的新功能。據悉，姚紅傑課題組的博士研究生李嬌、助理研究員黃開猛博士、博士研究生胡功成是該論文共同第一作者，姚紅傑研究員為該論文通訊作者。這項研究得到了來自中國科學院北京基因組研究所楊運桂研究員和南方科技大學Andrew P. Hutchins博士的幫助。該研究得到了來自中國科學院戰略性先導科技專項、國家重大科學研究計劃以及國家重點研發計劃等項目的資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-08949-w

CTCF短的可變剪接體調節經典CTCF在基因組上的結合，導致幹擾素相關基因異常激活，從而促進細胞凋亡。