眾所周知，肥胖是導致2型糖尿病的重大風險因素。然而在薩摩亞、毛利人等人群中，肥胖率居於全球前列，但很少患2型糖尿病。調查發現，這些肥胖人群攜帶特有的CREB 3 regulatory factor基因變體，即CREBRFR457Q。培育能夠模擬表型相似實驗動物模型，闡明其背後的機製，將為研發降低肥胖人群患糖尿病發生幾率的藥物提供有效靶標。國外學者建立了與人CREBRFR457Q同源點突變的小鼠模型，但小鼠模型並沒有表現出肥胖表型、代謝相關指標的異常以及對2型糖尿病的保護作用。由於豬脂質代謝和胰島結構等與人更為相似，本研究利用基因編輯和體細胞克隆技術，成功地培育了CREBRFR457Q點突變豬模型，並獲得了可育後代。

CREBRFR457Q點突變豬表現出肥胖表型，其體重、腹圍以及總體脂肪含量均高於野生型豬，並且脂肪積累主要在皮下，內髒脂肪積累不顯著。與野生型的脂肪組織相比，點突變豬脂肪細胞數量多，體積小。體外脂肪分化實驗也表明CREBRFR457Q變體促進前脂肪細胞分化。CREBRFR457Q導致的肥胖是由脂肪細胞數量增加(增生)而不是體積增大(過度增大)引起的，CREBRFR457Q點突變導致的肥胖在某種程度上是保護肥胖。血液生化分析表明該點突變在維持正常的胰島素敏感性的基礎上，上調了血液中的胰島素水平。課題組進一步通過氧化水平的監測，發現該點突變能降低脂肪組織中氧化代謝能力、增強抗氧化能力，減少ROS的產生，從而降低氧化應激水平，以及由此帶來的胰島素抵抗等反應。本研究初步揭示了該點突變通過促進脂肪細胞生成導肥胖症，而通過降低氧化代謝、維持正常的胰島素敏感性降低2型糖尿病風險的機製，為預防肥胖人群罹患糖尿病提供了新的思路。

該論文共同通訊作者為廣州健康院樊娜娜副研究員和吳東海研究員。廣州健康院的博士生李瑩瑩、陳晃耀、博士後汪海，廣州健康院和安徽大學聯合培養碩士生廖媛為共同第一作者。該研究得到了廣東省科技計劃、國家重點研發計劃、中科院先導計劃、廣州市科技計劃等多個項目的支持。

CREBRFR457Q點突變豬促進肥胖降低2型糖尿病的作用機製示意圖

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