5月25日，Cell Death & Differentiation在線發表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國團隊的最新研究成果“Plin2-mediated lipid droplet mobilization accelerates exit from pluripotency by lipidomic remodeling and histone acetylation”（Plin2介導的脂滴動員通過脂質組重塑及組蛋白乙酰化加速多能性退出）。該研究發現多能幹細胞分化伴隨著脂滴消失，過高的脂質水解引起脂質組重塑，從而調控線粒體關鍵磷脂及內脊結構，進一步通過降低乙酰輔酶A及組蛋白乙酰化，最終促進多能性的退出。這一工作不僅揭示了脂滴穩態在多能性維持中的作用及其調控蛋白，還發現了脂滴-線粒體互作調控表觀遺傳及細胞命運的新模式。

　　細胞器及代謝重塑在幹細胞命運決定中起著重要作用，不僅提供代謝底物，還可參與調控表觀遺傳及基因表達。多能幹細胞具備獨特的細胞器結構和代謝模式，而細胞器及代謝逐漸被認為是調控細胞命運的關鍵調控因子。劉興國團隊在國際上獨辟蹊徑，係統的闡明了細胞器的離子信號，組分重塑，代謝組-表觀組，乳酰化及磷酸化修飾，脂代謝通路等調控多能性的一係列重要方式。

　　脂滴是一種進化上高度保守的細胞器，由單層磷脂膜包裹核心的中性脂組成，參與脂質的儲存和利用。許多哺乳動物的卵細胞和胚胎中存在大量脂滴，其形態數目隨著卵裂及胚胎發育發生劇烈變化，然而脂滴穩態在多能幹細胞命運決定中的調控模式及作用仍不清楚。

　　劉興國團隊發現胚胎幹細胞 (embryonic stem cell, ESC) 存在大量脂滴，維持著較低的中性脂水解速率，而多能幹細胞分化伴隨著中性脂水解速率的上升及脂滴的消失。這一分化中的脂質變化受分子伴侶介導的自噬調控：多能幹細胞分化起始時，脂滴表麵蛋白Plin2被分子伴侶Hsc70識別並轉運至溶酶體降解，加速了脂滴中性脂的水解。進一步機製研究發現，過高的脂質水解速率引起細胞內脂質組的重塑，降低線粒體中的關鍵磷脂-心磷脂與磷脂酰乙醇胺，破壞線粒體內脊結構，從而降低脂肪酸氧化及乙酰輔酶A的產生。乙酰輔酶A的降低引起多能性相關基因啟動子上組蛋白乙酰化H3K27ac的降低，加速了多能性相關基因的下降及多能性的退出。

　　該研究揭示了“脂滴涅槃”燃燒自己，而照亮多能幹細胞分化進程的功能，發現脂滴穩態與線粒體重塑的互作新模式。由於脂滴變化及線粒體重塑存在於許多生理病理過程中，包括胚胎停滯，腫瘤發生，脂肪肝及神經退化等，這一工作為探索這些生理病理過程的機製提供了全新的思路。

　　“輕輕的我走了，正如我輕輕的來”，多能性與脂滴一路陪伴，而多能性退出時，脂滴也“涅槃”消失，起始分化為各胚層的發育進程，正是“相見時難別亦難，由一生二萬物元”。脂滴的消失，通過細胞器互作重塑線粒體磷脂組分與內脊重塑，正是“脂滴涅槃聆舊夢,線粒漫溯喚新顏”。 進一步乙酰輔酶A通過組蛋白乙酰化加速多能性的退出，正是“笙簫空餘何寂寞，星船滿載是乙酰”。這一發現對於胚胎早期發育具有重要的生理意義，然而，當人生到達“四十而不惑”的油膩中年，脂滴在肝髒、腫瘤、退化神經等又重現，這一發現同樣具有重要的病理意義，正是“此別可待成追憶？人生不惑如初見。”

本研究與複旦大學及香港中文大學合作完成。獲得國家重點研發項目、國家自然科學基金、中科院、廣東省、廣州市等的經費支持。

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脂滴-線粒體互作調控表觀遺傳及細胞命運的模式圖