1月5日，廣州健康院王建華和陳淩課題組合作揭示調控HIV潛伏的重要細胞信號通路，發現能夠高效激活潛伏HIV的小分子化合物，並提示該化合物可用於HIV潛伏根治手段，相關成果以Pharmacological suppression of glycogen synthase kinase-3 reactivates HIV-1 from latency via activating Wnt/β-catenin/TCF1 axis in CD4+ T cells為題發表於國際學術期刊Emerging Microbes & Infections上。

　　HIV作為逆轉錄病毒，其基因組逆轉錄為DNA後可整合到宿主基因組中，建立潛伏感染。CD4+ T細胞是HIV主要潛伏細胞；在組織解剖學上，腸係膜淋巴結、腸黏膜組織、生殖道黏膜組織及中樞神經係統等是HIV主要“藏匿”位點。這些潛伏的HIV不能被抗逆轉錄病毒藥物治療（ART）清除，這是當前實現HIV/AIDS根治的主要難點之一。“激活-殺滅”模式（Shock and Kill）是當前為實現根治所重點研發的策略之一，即利用潛伏激活劑（LRA）激活潛伏的HIV，“引蛇出洞”，然後聯合ART或細胞免疫治療殺滅激活的病毒或感染細胞，以達到清除潛伏病毒的目的。多種LRAs如蛋白激酶C（PKC）通路激活劑及表觀遺傳學修飾調節劑等正處於臨床試驗階段。但由於HIV潛伏複雜調控機製，這些LRA在體內尚未顯示高效的潛伏激活效果。

　　HIV/AIDS根治策略的發展亟待HIV潛伏機製的深入剖析。王建華團隊前期曾對HIV潛伏調控機製進行了係統的研究，發現多種調控HIV潛伏的關鍵宿主靶點。如，色氨酸代謝產物可通過激活芳香烴受體（AHR）信號通路激活潛伏的HIV（mBio, 2019）；宿主蛋白RBMX（mBio, 2020）、SUN2（mBio, 2018）、SAFB1（J Bio Chem, 2018）、Naf1(J Virol, 2017)及長鏈非編碼RNA MALAT1（Nucleic Acids Res, 2019）是調控HIV潛伏的重要宿主因子。團隊針對這些調控HIV潛伏的關鍵宿主靶點研發能夠激活潛伏HIV的LRAs。

　　本研究發現小分子化合物6-BIO可高效激活CD4+ T細胞中潛伏的HIV, 並利用SIV（猴免疫缺陷病毒）感染的恒河猴模型評價了6-BIO激活潛伏病毒的效果。論文提示6-BIO可作為高效的LRA聯合ART或細胞免疫治療, 適用於“激活-殺滅”策略，用於HIV潛伏根治。6-BIO，漢語名字：(2ˊZ,3ˊE)-6-溴靛玉紅-3ˊ-肟；英文名字：6-Bromoindirubin-3-acuteoxime，分子式：C16H10BrN3O2，是從環帶骨螺中分離出的紫靛玉紅染料的衍生物。

　　論文並對6-BIO激活CD4+ T細胞中潛伏HIV的機製進行了研究。科研人員發現，6-BIO通過抑製細胞內GSK-3（糖原合成酶激酶-3）激活細胞內Wnt/β-catenin/TCF1信號通路；該通路的激活可導致轉錄因子TCF1募集至HIV啟動子LTR區域，並改變LTR區域組蛋白表觀遺傳學修飾，從而驅動HIV前病毒DNA轉錄和激活潛伏病毒。

　　該論文通訊作者為王建華和陳淩；第一作者為：聞婧（上海巴斯德研究所）、李欣（廣州健康院）及趙清霞（鄭州第六人民醫院）。該研究得到河南師範大學常俊標團隊、中山大學鄧凱團隊及上海巴斯德研究所蘇梟和王海坤團隊的支持。本研究得到國家自然科學基金及中科院前沿局重點項目的資助。

論文鏈接

論文總結圖：6-BIO激活CD4⁺T細胞中潛伏的HIV。

利用HIV潛伏感染的CD4⁺T細胞係、HIV感染治療病人中分離的HIV潛伏的CD4⁺T細胞及SIV感染的恒河猴模型,證明小分子化合物6-BIO可高效激活潛伏的HIV。分子機製上，6-BIO通過抑製CD4⁺T細胞內糖原合成酶激酶-3（GSK3）激活Wnt/β-catenin/TCF1信號通路，促使TCF1募集至HIV啟動子LTR區域，並改變LTR區域組蛋白表觀遺傳學修飾，從而驅動HIV前病毒DNA轉錄和激活潛伏病毒。