8月31日, Science China Life Sciences（《中國科學》英文版）在線發表了betway体育下载 劉興國團隊的最新研究成果“Short-form OPA1 is a molecular chaperone in mitochondrial intermembrane space”的研究論文，該研究報道了在線粒體這一雙膜細胞器中，內外膜之間的膜間隙是來自呼吸鏈多重損傷的最惡劣脅迫區域，而OPA1的可溶性短鏈蛋白在這一區域起到分子伴侶（molecular chaperon）幫助蛋白折疊這一全新功能，對於維持線粒體穩態發揮重要作用。

　　線粒體是真核細胞中的重要細胞器，其如何調控細胞核一直是亟待回答的基本科學問題。劉興國博士團隊在國際上獨辟蹊徑，從新穎的視野揭示了線粒體氧離子調控組蛋白與DNA甲基化(Liu X*, 2016, Cell Metab; Liu X*, 2018, Cell Metab)，代謝產物調控組蛋白乙酰化與乳酸化 (Liu X*, 2020, Nat Metab)、磷脂調控基因表達(Liu X*, 2019, Sci Adv)等全新反向信號模式。而線粒體反向信號中，線粒體未折疊蛋白反應 (mitochondrial unfolded protein response, mtUPR) 是用於控製錯誤折疊蛋白質的質量控製途徑。線粒體未折疊蛋白反應，通過細胞核激活線粒體基質內幾種分子伴侶和蛋白酶的表達，以響應在脅迫條件下線粒體內錯誤折疊蛋白質的出現，協助達到或恢複到其自然狀態。然而，線粒體內外膜之間的膜間隙是最嚴重的氧化脅迫環境，受到呼吸鏈造成的多重損害，在這一區域存在怎樣的分子伴侶是至關重要的科學問題。

　　劉興國團隊發現線粒體內膜融合蛋白OPA1，脅迫條件下在膜間隙剪切而成的可溶性短鏈蛋白（S-OPA1），作為膜間隙的分子伴侶，用於維持膜間隙的蛋白穩態。首先在體外純化了可溶性短鏈形式的S-OPA1蛋白，表明它保護底物蛋白免受熱和化學誘導的聚集，並提高了細菌對於熱刺激的抗性。進一步的體內工作利用OPA1基因敲除的細胞及回補可溶性短鏈形式的S-OPA1蛋白，確定其在熱刺激下保護線粒體膜間隙蛋白，並結合質譜分析及免疫共沉澱技術，發現溶神經素是其保護蛋白之一。

　　線粒體在細胞內具有相對較高的溫度，比周圍環境高約 10°C，而其膜間隙是其中高溫、氧化、PH脅迫條件最惡劣的區域，可謂“水深火熱”。與其它細胞區域相比，用於幫助蛋白折疊的熱休克蛋白家族，如Hsp60 和 Hsp70，尚未在線粒體膜間隙中被鑒定。因此，劉興國團隊發現S-OPA1 對膜間隙蛋白在脅迫條件下聚集的抑製功能，對保護線粒體蛋白的穩態維持具有重要意義。

　　OPA1（Optic Atrophy 1，視神經萎縮蛋白1）在多種生理病理中發揮重要作用，劉興國博士對OPA1在線粒體抗脅迫的作用進行了係統研究，這一持續的工作使人們對於OPA1在線粒體損傷中的“三頭六臂”的多重作用有了一個嶄新並全麵的認識：首先，當線粒體在脅迫條件下時，其膜間隙的可溶性短鏈蛋白S-OPA1作為分子伴侶，發揮“仁義”的作用，維持線粒體蛋白穩態；其次，當線粒體通過社交得到外援而功能恢複，OPA1不含外顯子4b的剪接體發揮了“情商”的決定作用，可以與其他功能正常的線粒體進行“kiss-and-run”或完全融合得到恢複(Liu X et al., 2019, EMBO J)；再次，當線粒體自我功能恢複，OPA1含外顯子4b的剪接體發揮了“良知”的啟動作用，特異結合線粒體DNA的轉錄的調控區而恢複功能(Liu X*, 2020, Front Cell Dev Biol)；最後，當線粒體損傷嚴重將導致細胞死亡，OPA1則驟然“心碎” 釋放內脊的細胞色素c引發凋亡(Liu X*, 2015, Heptology)。

本研究獲國家重點研發項目、中科院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。

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