7月16日，中科院廣州生物醫藥與健康研究院（簡稱廣州健康院）與生物島實驗室、廣州市第八人民醫院合作在Protein & Cell雜誌以“Single-cell analysis reveals bronchoalveolar epithelial dysfunction in COVID-19 patients”為題發表了新冠病人急性呼吸窘迫症致病機理方麵的研究。

肺是新冠病毒感染的主要器官，目前大部分新冠病人的直接死因源於呼吸衰竭導致的急性呼吸窘迫症(ARDS)。ARDS是新冠危重症患者的主要病症，同時病程極長，導致重症監護室（ICU）資源急劇耗盡，因此，新冠危重症的ARDS病理機製研究對於有效應對疫情具有重要意義。臨床檢測及屍檢結果表，重症新冠病人病毒感染後會刺激肺產生大量凝膠狀流動性極差的粘液，這些粘液會堵塞支氣管甚至肺泡，使正常呼吸氣體交換受阻，是造成重症患者ARDS的重要原因之一。目前，新冠病人粘液從何而來並不清楚，因此，了解新冠病人粘液產生的來源及原因對臨床治療具有重要指導意義。

基於上述關鍵問題，研究團隊通過收集新冠病人肺泡灌洗液進行單細胞轉錄組測序（scRNA-seq），發現黏蛋白家族相關基因MUC5AC和MUC5B等在在病人中顯著高表達，同時主要來源於一種稱為Club的上皮細胞，說明新冠病人粘液主要來源於肺Club細胞。研究同時發現病毒感染後，纖毛生成及細結構相關基因如FOXJ1, RFX3，IFT27，DNAI2等表達顯著下降，同時，ATP合酶基因表達顯著升高，表明ATP含量會升高，之前的研究表明，ATP刺激能夠導致粘液分泌上調數千倍。上述結果表明病毒感染後導致Club細胞粘液過度分泌，同時纖毛活性下降，這就導致了本來分泌過多的粘液更加無法正常排出體外。進一步會導致這些粘液在肺部過度堆積，直至最後堵塞了肺內部的支氣管，導致呼吸衰竭。機理上，研究團隊發現，病毒感染後，肺泡巨噬細胞會分泌細胞因子CCL2招募單核/中心粒細胞到受感染的區域從而被激活，這些被激活的單核/中心粒細胞會進一步分泌促炎因子IL-1β以及其他細胞因子如CXCL8、CCL3/4等，IL-1β會進一步刺激Club細胞導致粘液過度分泌，指示IL-1β可能是新冠治療比較合適的藥物靶點之一。值得一提的是，在本研究審稿期間，發表於國際醫學期刊Lancet Rheumatol上的一項回顧性研究發現，針對COVID-19病人使用IL-1β拮抗劑治療，72%的病人的病情得到了明顯好轉。

廣州健康院、生物島實驗室陳捷凱研究員，廣州市第八人民醫院重症醫學科鄧西龍主任，廣州健康院陳新文研究員為本研究的共同通訊作者。本研究得到廣州醫科大學呼吸疾病國家重點實驗室趙金存研究員的大力合作和鍾南山院士的指導。

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新冠病毒感染導致粘液過度分泌及纖毛受損分子機理示意圖