近日，中科院廣州生物醫藥與健康研究院、呼吸疾病國家重點實驗室結核病研究室張天宇團隊與廣州市胸科醫院劉健雄團隊等合作揭示了抗結核新藥TB47的作用機製，初步闡明了其對不同分枝杆菌的作用效果存在較大差異的原因。研究還證明TB47的藥代動力學常數非常理想，初步毒理學實驗證明其毒性很低，有望成為治療由布魯利壞死分枝杆菌（Mycobacterium ulcerans,Mu）引起的布魯利壞死病（Buruli ulcer，BU）的特效藥。

現有抗分枝杆菌療法普遍存在使用周期長和毒性高的問題，並且由於耐藥菌不斷出現，臨床療效越來越差。臨床上急需抗分枝杆菌的新藥，特別是能克服耐藥菌的具有新機製的藥物。張天宇團隊與本單位藥化團隊聯合研發抗結核候選藥物TB47已獲得中國和美國專利授權並進入了正式的臨床前研究（http://www.newtbdrugs.org/pipeline/discovery）。在體外和體內的實驗研究中，團隊發現TB47對Mtb主要表現為抑菌活性，但是與多種藥物具有體內外協同、相加作用。

在和澳大利亞聯邦科學與工業研究組織進行的一項國際合作項目中，團隊檢測了多種化合物對Mu的活性，結果發現TB47對Mu表現出了驚人的殺菌活性。BU是由Mu感染造成，其目前是除結核、麻風病以外的第三大分枝杆菌疾病。在1項小鼠模型研究中，研究人員發現僅僅使用低劑量的TB47治療了5天，小鼠感染的發光菌的發光值已經降低至背景並且腳部病理腫脹已經顯著緩解甚至消失，而目前WHO推薦的兩種藥物聯合使用（其中一種需要注射且毒副作用很高）治療4-5周的小鼠仍然可以檢測到活體發光值並且腫脹也仍然十分明顯。進一步複發研究表明：TB47單獨使用25 mg/kg口服治療5天的效果與標準療法治療5周的效果相當。

為揭示TB47的作用機製，團隊篩選對TB47耐藥的Mtb自發突變株，然而每次篩選都沒獲得真正具有突變的耐藥菌株。海分枝杆菌和Mu的基因組相似性非常高，並且生長更快。因此團隊使用海分枝杆菌和Mu進行耐藥菌株篩選，並成功獲得了耐藥的突變株。這些突變株菌在qcrB基因上存在單堿基突變。QcrB參與的是分枝杆菌中的電子傳遞鏈，然而在分枝杆菌中還存在非QcrB參與的互補通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路很可能會保護分枝杆菌免受TB47的殺傷作用。

進一步研究證明了Cyt-bds通路在不同的分枝杆菌中的活性不同。如在恥垢分枝杆菌中的活性足以保護恥垢分枝杆菌免受TB47作用；在Mtb中較弱，TB47產生了抑菌活性；在Mu中活性極低，這就使QcrB參與的通路成為了Mu的“致命弱點”，靶向QcrB的TB47也就產生了驚人的殺菌活性。有趣的是，團隊在進行生物信息學分析時，發現在麻風分枝杆菌中甚至沒有與Mtb的Cyt-bds通路相關酶的同源蛋白。

該發現也啟發，一些代謝通路或酶在不同分枝杆菌中存在顯著地活性差異。因此在開發抗結核新藥，需要直接使用Mtb。類似的案例有：抗結核一線藥物吡嗪酰胺，其隻對Mtb有活性，對與Mtb高度相似的牛結核分枝杆菌沒有活性。該研究同樣也啟示，如果可以將尋找到Cyt-bds通路的抑製劑，將該抑製劑和TB47聯合使用，那麼對於Cyt-bds通路較強的菌株，如Mtb，同樣可能會產生驚人的療效。根據這一發現，我們在進行一係列的新合作研究。

研究成果近期發表在Nature Communications。與此同時，Nature Research Microbiology Community邀請張天宇研究員撰寫的“The Achilles' Heel Targeted by TB47 Is Protected in Select Mycobacteria”在“Behind the Paper”頻道（https://go.nature.com/2Lp7wC5）發表。本文的共同第一作者為中科院與安徽大學聯合培養的劉洋同學和中國科學院大學的高亞敏同學。相關工作得到了國家重大新藥創製專項、國家傳染病重大專項、中國科學院項目、廣州市健康醫療協同創新重大專項和廣東省特支計劃項目的經費支持。

論文鏈接：https://rdcu.be/bjouO

分枝杆菌“致命弱點”示意圖